Thời xưa, phố Minh Khai là một đoạn của tòa thành đất vòng ngoài bao quanh kinh thành Thăng Long.

Thời Pháp thuộc, phần phía tây của phố Minh Khai được gọi là Hưng Ký (đặt theo tên nhà tư sản Hưng Ký, người có một dãy nhà cho thuê ở đây). Phần phía đông được gọi là phố Mai Động (đặt theo tên làng sở tại). Trong đợt đổi tên phố tháng 6/1964, hai phố được hợp nhất và đặt tên là phố Minh Khai.[2]